檢驗之--殘留溶劑

1、溶劑的來源

按照中國藥典的說法，殘留溶劑是原輔料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)過程中使用的，而在工藝中未能完全去除的有機溶劑。

這種說法是不全面的，只是殘留溶劑的來源之一。實際上，最關鍵的詞應該是“引入”，當然還有一少部分可能是生成的。除了藥典中所述的以外，其他的來源下面分別舉例說明一下：

1）API合成中使用的原料本身所帶來的殘留溶劑。

2）API合成中使用的溶劑本身可能含有的，例如甲醇中可能含有乙醇、甲苯中可能含有苯、乙酸乙酯中可能含有乙酸和乙醇等等。

3）酯類中間體在水解反應中可能會生成醇。

還有兩類比較可怕的：

4）溶劑多次回收套用可能帶來不確定的雜質(zhì)，甚至沒有規(guī)定回收溶劑可以用于哪一步生產(chǎn)。

5）運送溶劑的槽車和貯存用桶不是專用進而造成與其他溶劑的交叉污染。

2、標準的制定

大家說ICH和中國藥典中有啊，那你可以姑且認之，如果你只是個QC，那么標準不需要你制定，你可以不用Care此部分內(nèi)容，但我在此部分中要說的是當你是一個API生產(chǎn)企業(yè)，你的研發(fā)要報一個產(chǎn)品，而此產(chǎn)品殘留溶劑又不能符合中國藥典附錄的要求時你怎么辦？還有就是國際注冊時你怎么辦？

其實，ICH的內(nèi)容與中國藥典附錄中所說的是有很大不同的，中國藥典只是一個簡化了的ICH要求，具體是中國藥典對每種溶劑規(guī)定了一個限量，要求不得超過這個標準，如果你說那ICH也有這個標準呀，那就是還沒有完全理解。

中國藥典中規(guī)定的各溶劑的量都是百分限量，而在ICH中則規(guī)定的是日服用量，二者的差別就是百分量是以日服用量按照10g計算得來的，試想大家吃哪種西藥成分日用量在10g或以上的？玄機就在于此！大家可以看到有些API殘留溶劑的標準訂得超過中國藥典的限度，之所以能夠批下來甚至列入中國藥典，我想原因也是在于此。

那么殘留溶劑的最寬松的標準是怎么制定呢？簡單的說，三類溶劑日服用劑量不超過50mg，一、二類溶劑的限度按照PDE的量，除以你的日服用量，就可以得出了。這只是最寬松的標準，如果你能滿足中國藥典的標準，你還是要按照中國藥典去申報，否則很難批下來。

那么未列入ICH的殘留溶劑品種標準是怎么制定的呢？我不知道現(xiàn)在國家的要求是什么樣，但我覺得你首先應查找該溶劑的安全性方面的數(shù)據(jù)，尤其是有沒有潛在的三致的報道，如果有，說明你中獎了，建議你的標準制定為日服用劑量不超過15ug（限度自己去算）；如果沒有三致的報道，其他安全性也比較高，那么建議你的標準設定為報告閾值。當然，如果你的產(chǎn)品比較好，你可以采用多批檢測結(jié)果的X+3S的辦法制定上限，但這個標準不要比前面說的高。

那么，什么樣的溶劑要訂入標準呢，按照國內(nèi)的要求好像是一類必須訂（但前提是使用的，相信現(xiàn)在大家一般也不會“使用”），二類后三步，三類重結(jié)晶（偶有年頭沒做研發(fā)了，也不知道現(xiàn)在改沒改，歡迎指正）。但對于國外的要求是，你必須能夠證明在你的工藝中能夠把相應的溶劑除去，否則你就應該訂入標準（至于檢不檢、怎么檢后面再說）。

前面說的只是適用于原輔料。

對于制劑產(chǎn)品而言，如果你工藝中所有的要求都能夠符合限量值的要求（也就是相當于中國藥典的要求），那么你就可以免檢；如果其中某種溶劑超過其限度值的要求（也就是說限度比較高），那么你通過計算可以得出，產(chǎn)品的結(jié)果仍符合要求（比如說乙腈410ppm），你仍然可以免檢；如果通過計算你的產(chǎn)品某種溶劑仍超過限量，比如說以乙醇溶液作為潤濕劑的濕法制粒工藝所生產(chǎn)出的產(chǎn)品，那么你只有通過檢測才能證明的產(chǎn)品是否符合要求。當然這個標準只能是中國藥典或PDE的標準。

那么殘留溶劑的最寬松的標準是怎么制定呢？簡單的說，三類溶劑日服用劑量不超過50mg，一、二類溶劑的限度按照PDE的量，除以你的日服用量，就可以得出了。這只是最寬松的標準，如果你能滿足中國藥典的標準，你還是要按照中國藥典去申報，否則很難批下來。

那么未列入ICH的殘留溶劑品種標準是怎么制定的呢？我不知道現(xiàn)在國家的要求是什么樣，但我覺得你首先應查找該溶劑的安全性方面的數(shù)據(jù)，尤其是有沒有潛在的三致的報道，如果有，說明你中獎了，建議你的標準制定為日服用劑量不超過15ug（限度自己去算）；如果沒有三致的報道，其他安全性也比較高，那么建議你的標準設定為報告閾值。當然，如果你的產(chǎn)品比較好，你可以采用多批檢測結(jié)果的X+3S的辦法制定上限，但這個標準不要比前面說的高。

那么，什么樣的溶劑要訂入標準呢，按照國內(nèi)的要求好像是一類必須訂（但前提是使用的，相信現(xiàn)在大家一般也不會“使用”），二類后三步，三類重結(jié)晶（偶有年頭沒做研發(fā)了，也不知道現(xiàn)在改沒改，歡迎指正）。但對于國外的要求是，你必須能夠證明在你的工藝中能夠把相應的溶劑除去，否則你就應該訂入標準（至于檢不檢、怎么檢后面再說）。

前面說的只是適用于原輔料。

對于制劑產(chǎn)品而言，如果你工藝中所有的要求都能夠符合限量值的要求（也就是相當于中國藥典的要求），那么你就可以免檢；如果其中某種溶劑超過其限度值的要求（也就是說限度比較高），那么你通過計算可以得出，產(chǎn)品的結(jié)果仍符合要求（比如說乙腈410ppm），你仍然可以免檢；如果通過計算你的產(chǎn)品某種溶劑仍超過限量，比如說以乙醇溶液作為潤濕劑的濕法制粒工藝所生產(chǎn)出的產(chǎn)品，那么你只有通過檢測才能證明的產(chǎn)品是否符合要求。當然這個標準只能是中國藥典或PDE的標準。